Thalassemia...

Thalassemia, Sindrom Penyebab Destruksi Dini Sel Darah Merah

Sintesis dan Fungsi Fisiologis Hemoglobin
Hemoglobin (Hb) terbentuk dari heme dan globin. Rantai globin terdiri atas 4 rantai polipeptida (tetramer). Orang dewasa normal membentuk HbA dengan kadar 95% dari seluruh hemoglobin. Sisanya terdiri dari HbA2 yang kadarnya tidak lebih dari 4% dan HbF (foetus) dengan kadar yang senantiasa menurun sampai usia 6 bulan hingga hanya mencapai kadar kurang dari 1%. Tetramer globin HbA terdiri dari 2 rantai alfa dan 2 rantai beta (αα/ßß), HbA2 terdiri dari 2 rantai alfa dan 2 rantai delta (αα/δδ), dan HbF terdiri dari 2 rantai alfa dan 2 rantai gamma (αα/γγ). (AV Hoffbrand, 1987). Di sisi lain, sintesis heme terjadi dalam mitokondria yang dimulai dengan kondensasi glisin dan suksinil koenzim A di bawah aksi enzim kunci delta-amino laevulinic acid (ALA)-sintetase yang membatasi kecepatan reaksi. Piridoksal fosfat (vitamin B6) adalah koenzim untuk reaksi ini. Pada akhirnya, protoporfirin yang terbentuk bergabung dengan besi untuk membentuk heme yang masing-masing molekulnya bergabung dengan rantai globin. Tetramer 4 rantai globin dengan gugus heme-nya membangun molekul hemoglobin. (Daryl K. Granner, 2003). Setiap atom besi dapat berikatan secara reversibel dengan 1 molekul O2 ; dengan demikian, setiap molekul Hb dapat mengangkut empat O2. Selain mengangkut O2, hemoglobin juga dapat berikatan dengan zat-zat lain, seperti karbondioksida serta ion hydrogen asam (H+) dari asam karbonat yang terionisasi (reaksi penyangga). Dengan demikian, Hb berperan penting dalam pengangkutan O2 sekaligus ikut serta dalam pengangkutan CO2 dan menentukan kapasitas penyangga dari darah. (Lauralee Sherwood, 2001).

Produksi, Maturasi, dan Destruksi Eritrosit
Proses pembentukan eritrosit disebut eritropoiesis. Sel induk unipotensial pembentuk eritrosit termuda yang dapat diidentifikasi secara morfologis dengan pewarnaan sitokimia adalah sel proeritroblas. Sel berinti ini biasanya tampak berkelompok dan tidak masuk ke dalam sinusoid. Barulah pada tahap retikulosit (tak berinti), sel-sel ini menjadi lebih bebas satu sama lain dan dapat masuk ke dalam sinusoid untuk terus masuk ke dalam aliran darah. (A. Harryanto Reksodiputro, 1994). Sel induk unipotensial mulai bermitosis sambil berdiferensiasi menjadi sel eritrosit bila mendapat rangsangan eritropoetin. Selain merangsang proliferasi, eritropoetin juga merangsang mitosis lebih lanjut sel proeritroblas, eritroblas basofilik, dan eritroblas polikromatofilik. Biasanya diperlukan 3-5 kali mitosis untuk mengubah proeritroblas hingga mencapai tahap akhir dari sistem eritropoiesis dan berakhir dengan terbentuknya eritrosit yang mature. ((Iman Supandiman, 2003).
Eritrosit rata-rata bertahan selama 120 hari. Seiring dengan penuaan eritrosit, membran plasmanya menjadi rapuh dan rentan mengalami ruptur ketika sel masuk ke dalam bagian-bagian sistem pembuluh yang sempit. Sebagian besar eritrosit mengakhiri hidup di limpa, karena jaringan kapiler dari organ ini sempit dan berbelit-belit, sehingga sel-sel eritrosit yang rapuh akan terjepit dan mengalami destruksi. (A. Muhammad, 2005).

Tahapan Perkembangan Hemoglobin Manusia
Hemoglobin pada manusia berkembang seiring bertambahnya umur. Pada masa embrional, Hb yang aktif adalah Hb Gower 1 (ζ2ε2), Hb Gower 2 (α2ε2), dan Hb Portland (ζ2γ2). Pada masa foetus, hemoglobin manusia yang dominan adalah HbF (α2γ2). HbF memiliki afinitas yang tinggi terhadap oksigen. Keberadaan HbF dengan kadar yang tinggi pada manusia dewasa menyebabkan terjadinya hypoxia jaringan karena oksigen terikat kuat pada haemoglobin dan tidak dialirkan ke jaringan. Setelah lahir, HbF pada manusia secara berangsur-angsur kadarnya berkurang dan digantikan oleh HbA (α2β2) dan HbA2 (α2δ2). Adapun pada manusia dewasa, 96-98 % dari Hb total adalah HbA, 1,5-3 % adalah HbA2, dan 0,5-1 % adalah HbF. (Isselbacher, 2000)

Thalassemia
Secara genetis, thalassemia adalah penyakit menurun yang disebabkan oleh 2 gen resesif yang didapatkan dari kedua orangtua yang carrier (pembawa sifat). Hasil persilangan antargen tersebut memunculkan 2 sifat resesif pada 1 individu dengan prosentase kemungkinan 25% pada tiap kehamilan. Oleh karena itu, thalassemia dapat digolongkan sebagai kelainan herediter yang secara molekuler disebabkan oleh mutasi gen globin yang menyebabkan berkurangnya atau tidak adanya sintesis 1 atau lebih rantai globin. Secara garis besar, thalassemia dapat diklasifikasikan berdasarkan berkurangnya rantai globin, yaitu thalasemia α dan thalassemia ß. Thalassemia α disebabkan oleh delesi gen (terhapus karena kecelakaan genetik) yang mengatur produksi tetramer globin, sedangkan pada thalassemia ß adalah karena mutasi gen tersebut. (E. N. Kosasih, 2000).
Adanya gangguan sintesis rantai globin akan menyebabkan hal-hal berikut :
ü Jumlah tetramer Hb inadekuat sehingga menimbulkan perubahan morfologi eritrosit.
ü Sintesis rantai globin yang tidak mengalami gangguan berjalan terus sehingga menyebabkan terjadinya akumulasi rantai globin bebas yang tidak larut dan mengalami perembesan selama pembentukan normoblas. (I Made Bakta, 2006).
ü Rantai α globin bersifat toksik terhadap normoblas yang berakibat pada destruksi normoblas intermedular (eritropoiesis inefektif). Sebagian normoblas dapat berkembang menjadi retikulosit dan eritrosit yang berumur pendek sehingga menimbulkan gejala anemi. Anemi merangsang pengeluaran eritropoietin yang menimbulkan terjadinya ekspansi sum-sum tulang dan korteks serta proses hematopoesis extramedular oleh hati dan limpa sebagai upaya kompensasi tubuh terhadap banyaknya eritrosit yang mati. (Kathryn J. Gaspard, 2005).